Alles iwwer Crizotinib Puder

1. Wat ass Crizotinib Puder?
2.How mécht Crizotinib Pulver?
3. Crizotinib Pulver Materialien a Methoden
4.Apréifungen a Indikatiounen fir Crizotinib-Pudder
5. Klinesch Versuche fir Crizotinib Puder
6. De Konklusioun vu Crizotinib-Pudder
7. Wou Dir Crizotinib Pudder kaaft?


Crizotinib Pulverfuucht


I. Krichspigel elementar Charaktere:

Numm: Crizotinib Puder
CAS: 877399-52-5
Molekulare Formel: C21H22Cl2FN5O
Molekulargewicht: 450.343
Schmelzpunkt: 197-203 ° C
Storage Temp: RT
Faarf: wäiss bis hellblaarzeg Puder


1. Wat ass Crizotinib Puder?aasraw

Crizotinib Puder(Handelsname Xalkori, Pfizer) ass en Anti-Kriibs-Medikament deen als ALK (anaplastesche Lymphom Kinase) an ROS1 (c-ros oncogene 1) Inhibitor ass, deen fir d'Behandlung vun engem net-klenge Cell Zellkarzinom (NSCLC) an den USA an e puer anere Länner, an ënner klineschen Versuchen, seng Sécherheet an Effizienz am anaplastesche groussen Zell-Lymphom, Neuroblastom a vun aneren fortgeschrittenen solid Tumoren an deenen Erwuessener an de Kanner.

Crizotinib Pulver ass en Anti-Kriibs-Agent, deen als anaplastesche Lymphom Kinase-Inhibitor agéiert an ongerecht ass fir d'Behandlung vun net-klengen Zell Lungenkarzinom. Déi Retrosyntheseanalyse vun dësem Molekül weist eisen Aen op zwou grouss Bausteelblocken, wéi et am Schema 1 De racemesche 1- (2,6-Dichlor-3-Fluorphenyl) ethanol ass e ganz interessant Zil fir Biotransformatiounen. Eng nei Fuerschergruppe hunn hir Resultater iwwer biokatalytesch oder Biotransformatioun Approche beruffe fir op déi gewënschte Zwëschenzäit ze kommen.


2.How mécht Crizotinib Pulver funktionnelt?aasraw

De Crizotinib-Puder huet eng Aminopyridinstruktur a fonkelt als Protein-Kinase-Inhibitor duerch konkurrierend Bindung an der ATP-bindender Tasch vu Targetkinase. Iwwer 4% vun Patienten mat net-klenge Zelllongen Karzinom hunn eng chromosomal Neesagatioun, déi e Fusiounsgegen tëschent EML4 ('Echinoderm Mikrotubule assoziéiert Protein-ähnlech 4') an ALK ('anaplastesche Lymphom Kinase') generéiert, wat zu enger konstitutiver Kinase resultéiert Aktivitéit, déi zu der Karzinogenese bäidréit a schéngt de bösartegen Phenotyp ze treffen. D'Kinaseaktivitéit vum Fusiounprotein gëtt duerch Crizotinib-Pulver geännert. Patienten mat dëser Genfusioun sinn typesch jonk Nocken, déi keng Mutatiounen am entweder de epidermal wuesschef Rezeptor-Gen (EGFR) oder am K-Ras-Gen hunn. D'Zuel vun neien Fällen vun der ALK-Fusion NSLC ass ongeféier 9,000 pro Joer an den USA an iwwer 45,000 weltwäit.

D'ALK Mutatiounen ginn als wichteg beim Fuerwen vum bösartesche Phänotyp bei ongeféier 15% vun de Fäll vum Neuroblastoma, eng rar Form vu periphere Nervensystemkriibs, déi bal ausschliesslech aus ganz jonke Kanner geschitt.

Crizotinib Pulver hemmt den c-Met / Hepatocyte-Wäertfaktor Rezeptor (HGFR) Tyrosin Kinase, deen an der Oncogenese vun enger Rei aner histologescher Form vu bösart Neoplasmen beteiligt ass.

Crizotinib Pulver gëtt momentan an hir Effekter duerch Modulatioun vum Wuesstem, der Migratioun an der Invasioun vu bösartigen Zellen ausgoen. Aner Etüen weisen datt de Crizotinib-Pudder kéint och duerch Inhibierung vun Angiogenese bei bösartigen Tumoren handelen.

Fir chiral 1-Phenylethanol-Derivat ze kréien, hunn Liang a Mataarbechter méi Mikroorganismen fir effizient Reduktioun vum Ketone an der Zwëschenzäit benotzt. Aner Gruppen hunn probéiert d'Effizienz an d'Selektivitéit Richtung chirale Zwëscher mat ähnlechen Approchen ze erhéijen. Eng Treffpunkt vum Koning an Co-workers aus Pfizer revels de Strategie fir den racemesche Alkohol duerch d'traditionell NaBH4 Reduktioun ze maachen, gefollegt vun der Acetylatioun, der Resolutioun vu PLE a Mitsunobu inversion géint den erfuerderen Enantiomer.

Lipasen sinn ëmmer déi éischt Optioun, wann Dir denkt drun ze héiren héigen enantiomeren reinen chiralen Alkoholen duerch kinetesch Léisungen oder dynamesch kinetesch Enlarge (DKR) Methoden ze kréien. Ausserdeem kënne Lipasen kombinéiert ginn mat Racemisiekatalysatoren, nämlech Palladium, Iridium, Vanadium oder Ruthenium-Komplexe komplexéiert. Leider, bis zum beschte Wëssen, hu keng Berichte vu Lipasen agesat, déi op der kinetescher oder DKR vun 1- (2,6-Dichlor-3-Fluorphenyl) ethanol fonnt goufen.

An der kontinuéierter Aufgab fir d'Entwécklung vu biokatalytesche Protokoller fir d'Synthese vun Zwëscheprodukter fir d'API-Synthese, erklärt eis et am Studium vun der kinetescher a DKR vum 1- (2,6-Dichloro-3-Fluorphenyl) etanol, e wichtegt Zwëscheprodukt op Crizotinib-Pulver Synthese.


3.Crizotinib Pulver Material a Methode sinnaasraw

Numm: Crizotinib Puder
CAS: 877399-52-5
Molekulare Formel: C21H22Cl2FN5O
Molekulargewicht: 450.343
Schmelzpunkt: 197-203 ° C
Storage Temp: RT
Faarf: wäiss bis hellblaarzeg Puder

1- (2,6-Dichloro-3-Fluorphenyl) -etanol an Isopropenylacetat vun Sigma-Aldrich kaaft. Candida Antarktika Lipase B (CAL B) vun Novozymes kaaft. All aner Material war op mannst reagent -grad.

  • Kinetic Resolutionsaktiounen

D'Reaktiounsgemeng ass aus enger 3-ML-Léisung vu 0.048-mmol 1- (2,6-Dichlor-3-Fluorphenyl) -ethanol, 0.096-mmol-Acyl-Donor a 60 mg Enzym (20% w / v). D'Screeningreaktiounen goufen an Siliziumkarbidplacke bei Temperaturen vu 60-80 ° C, ënner der magnetescher Rührung, fir 1- (2,6-Dichlor- 3-Fluorphenyl) ethylacetat (1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 5H), 7.03 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 6.39 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, Den 3 μL-Aliquot gouf op eng nei Fläsch ëmgewandelt a 20 μL Ethylacetat zu der GC addéiert a analyséiert. -FID.

  • Dynamesch Kinetic Resolution (DKR) Reaktiounen am kontinuéierleche Flow

Duerch kontinuéierlech Flossexperimente goufen an engem Asia Flow System (Syrris) ausgeführt, deen eng Sprëtzpompel, en Heizapparat an eng Glaskolumn beinhalt. D'Glas Kolonn gouf mat immobiliséierten CAL B a VOSO4.XH2O wech. A 10 mL-gepacktbett Reaktor mat 4 Schichten vum Enzym (all Schicht, déi 500 mg vum Katalysator huet) a 3 Schichten vun VOSO4.XH2O (all Schicht, enthaltend 500 mg vum Katalysator), getrennt vu dënnen Kitteschichten, kritt. Den bedréittem Reaktor gouf op 80 ° C erhëtzt an ass perfekt mat Isooctan mat enger Flowrate vun 1.0 mL.min? 1. Kontinuier Stroumreaktiounen goufen duerch e Pompen vun enger Isooctan-Léisung (15 mL) vun 1- (2,6-Dichlor- 3-Fluorphenyl) -etanol (0.1 M) a Vinylacetat als Acyl-Donor (0.1 M) duerch d'Bett gepackt Reaktor bei Stroumniveau vun 0.1, 0.5 an 1.0 mL.min? 1, déi mat Verweildauer vu 100, 50 a 10 min respektéiert sinn. Wéinst der laanger Reaktiounszäit am Batch gouf d'Léisung an der kontinuéierter Stroum recycléiert, fir d'Conversioun vu Resultater ze optimiséieren. Aliquote vun 20 μL aus der Ausgaass vum Reaktor gesammelt ginn, nodeems d'Reaktiounsléisung zweemol d'Verweiseszeit a no 21 h gepumpelt gouf. Duerno goufen d'Aliquoten mat Ethylacetat zu 1.0 mL Léisung verdünnt an duerch GC-FID analyséiert.

  • Chromatographieanalyse

Kinetic Resolution an Dynamesch Kinetic Resolution
1- (2,6-Dichloro-3-Fluorphenyl) -ethanol GC-FID: (Shimadzu CG2010 - chiraler Kapillar Spalt Gamadex - 225) 8 μL Proben goufen bei 117 ° C injizéiert. De Backofen gouf op 2 ° C / min op 150 ° C erhëtzt an duerno op 5 min an 30 ° C / min bis 200 ° C behalen an dann fir 1 min gepasst, mat enger 3.0 mL / min Stroum, an engem Split Injection Mode (Verhältnis: 20: 1).

  • Resultater a Diskussiounen

Baséierend op eiser aler Erfahrung op kineteschen Aufléisunge vun sec-Phenylethanol-Derivaten, hu mir an deene Joren dës geléiert, datt ortho-substituéiert Aryl-Alkohole manner reaktiv sinn fir d'kinetesch Auflösung. Well 1- (2,6-Dichlor-3-Fluorphenyl) ethanol (2) Substituenten op zwou Ortho Positiounen enthalen, hu mir laang Reaktiounszeiten fir dës Transformatioun erwaart. Mir hunn ugefouert duerch den Auswertung vum Afloss vum Acyl-Donor op d'Reaktiouns Resultater beim Gebrauch vun kommerziell onmobiliséierten CAL B (N435) bei 60 ° C a Cyclohexan als Léisungsmëttel fir 10 Deeg (Tabelle 1).

Acyl Donor Evaluatioun fir eng kinetesch Auflösung vu 1- (2,6-Dichlor-3-Fluorphenyl) -ethanol (2), deen duerch immobiliséierten CAL-B vermittelt gëtt.

Acyl Donor (1 eq) Conv. (%) eeprod (%) E

  • 1 Isopropenylacetat 44 99> 200
  • 2 Ethylacetat 32 99> 200
  • 3 Vinylacetat 26 95 54

Reaktiounsbedingungen: 1- (2,6-Dichlor-3-Fluorphenyl) -etanol (2) (0.048 mmol, 10mg), Isopropenylacetat oder Vinylacetat oder Ethylacetat (1eqv) als Acyl-Donor, a 60mg (20% w / v) vu CAL B Novozym 435 (N435) an Cyclohexan (3 mL) fir 10 Deeg bei 60 ° C, gemoossend duerch GC-FID-Methode an Enantioselektivitéit baséiert op (S) -1- (2,6-Dichlor-3-Fluorphenyl) -ethanol an déi entspriechend Eter Retention Times.



4.Apréifungen a Indikatiounen fir Crizotinib-Pudderaasraw

Am August 26, 2011, huet d'US Food and Drug Administration Krizotinib-Pulver (Xalkori) fir gewëss Spéider (lokal fortgeschrittene oder metastatesch) net-kleng Zellen Lungenerkrankheeten z'erreechen, déi den abnormalen anaplastesche Lymphomkinasee (ALK) expriméieren. Zertifikat huet eng Molekulardestinatioun fir den EML4-ALK fusionéiert. Am Mäerz 2016 hunn d'US Food and Drug Administration Krizotinib Pulver bei ROS1-positiv net-kleng Zell Lungenkrebs.

Wéi erwaart koum d'Isopropenylacetat zu den bescht Resultater vun der kinetescher Resonanz vu 1- (2,6-Dichlor-3-Fluorphenyl) ethanol (2), wat op d'gewënscht acetyléiert R-Enantiomer an gudden Conversiounen an eng grouss Selektivitéit arrangéiert (Tab. 1, 1). Vinylacetat ass wahrscheinlech ze reagéiert ënner den entwéckelten Reaktiounsbedingungen, wat zu enger Vergréisserung vun enantiomerem Verhältnis féiert. E lues Experiment gouf gemaach fir d'onkatalyséiert Reaktioun ze evaluéieren an datt kleng Mengen Acetylalkohol erméiglecht ginn (<10%). Wat Äthylacetat iwwerrascht huet, huet et interessant Selektivitéit mat méissege Konversioun (Tabelle 1, Entréen 3 a 2). Trotz der Tatsaach, datt Table 1 d'Resultater vun der kinetescher Resolutioun no 10 Deeg presentéieren, goufen d'Reaktiounen am éischten 3-Deeg all 12 h a no dem 3rd Dag iwwerwaart all 24 h. Wat kéint gesinn ginn, ass d'Ëmännerunge vun der Konversatioun iwwert d'Deeg bis 10 Deeg vun der Reaktioun. Weider Reaktiounszäit gouf och beurteelt (12 Deeg), awer keng Verbesserung vu Konversatioun gouf beobachtet.

Fir d'Reaktiounszäit ze reduzéieren, war ee vun de Strategien de Wäert vun méi héijer Proportioun vum Acyl-Donor ze beurteelen, awer leider mat Wäerter méi wéi zwee Äquivalente déi enantiomere Verhältnisser vu> 200 bis 31 gefall sinn, a weist datt d'chemesch Veredeltung Plaz. E weidere Versuch, aner Liparren ze verdeelen, awer net méi bessere Resultater fonnt goufen am Verglach mam kommerziell onmobiliséiert CAL B (N435) (Tabelle S1 - Ënnerstëtzung Informatiounen).

Fir versicht ze reduzéieren déi laang Reaktiounszäit, déi fir dësem spezifesche Substrat kritt gëtt, goufen ënnerschiddlech Temperaturen an Léisungsmëttelen evaluéiert.

Léisungsprotect fir eng kinetesch Auflösung vu 1- (2,6-Dichloro-3-Fluorphenyl) -ethanol, duerch Isopropenylacetat, deen duerch immobiliséiert CAL B mediéiert gëtt.

Eintritt T (° C) Léisungszäit (Deeg) Conv. (%) eeprod (%) E

  • 1 60 ACN 5 2 99> 200
  • 2 60 Acetone 5 ndndnd
  • 3 60 MTBE 5 ndndnd
  • 4 60 Toluol 5 11 99> 200
  • 5 60 Hexan 6 ndndnd
  • 6 60 Heptan 6 39 99> 200
  • 8 70 Isooctane 5 45 99> 200
  • 9 75 Isooctane 5 40 99> 200
  • 10 80 Isooctane 5 44 99> 200

D'Reaktiounsbedingungen: 1- (2,6-Dichlor- 3-Fluorophenyl) ethanol (2) (0.048 mmol, 10mg), Isopropenylacetat (2eqv) als Acyl-Donor, a 60mg (20% w / w) Novozym 435 an verschiddene Léisungsmëttelen (3 mL, ACN - Acetonitril, MTBE - Methyl Ter-Butyläther), gemoossend duerch GC-FID-Methode an Enantioselektivitéit baséiert op (S) -1- (2,6-Dichlor-3-Fluorphenyl) ethanol a korrespondéiert Eter Retentionzeeche.

Wéi beobachtet op Table 2, tëscht alle Léisungsmethoden, déi fir d'gewënscht Resolution evaluéiert goufen, huet d'Isooctane déi bescht Resultater am Beräich vun der Reaktiounszäit presentéiert. Ënner de Konditiounen, déi am 70 ° C studéiert hunn, ass d'Isooctan zu 45% vun der Konversatioun (42% Ausgab) no 5 Deeg, enger Reduktioun vun der Reaktiounszäit vun 50% (Table 2, 7). Aner Léisungsmëttelen wéi Aceton, MTBE, Acetonitril (ACN), Toluol a Hexan, missten a féieren zu ganz schlechten Konversiounen. Bei héije Temperaturen konnt keng Verbesserung vun der Reaktiounskonversioun observéiert ginn. Eng Ausnam ass Heptan, wat zu ähnlechen Ergebnisser zu Isooctan kënnt, awer déi spéider kann eis zu enger besserer Stabilitéit fir den onmobiliséierte Enzym féieren.

Trotz den gudde Resultater déi ënner kineteschen Aufléisungsbedingunge gewonnen hunn, ass 50% vum Produkt Offäll a muss u racemiséiert ginn, fir nees an enger anerer Campagne ze benotzen.

Baséierend op d'Resultater fir déi kinetesch Entschlossenheet vun 1- (2,6-Dichloro-3-Fluorphenyl) ethanol (2) beschloss, hu mir décidéiert fir eng Methode fir den DKR ze entwéckelen, déi de Wuestum d'Acetyl-R-Enantiomer vun 1- (2,6-Dichloro-3-Fluorphenyl) -ethanol (2) als Haaptprodukt. Dës Strategie baséiert op der Tatsaach, datt no der DKR eng einfache Hydrolyse op déi gewënschten Enantiomer féiert, déi mat der Nukleophilie vun der nukleophilen aromatescher Substitution Prozedur gekuckt ginn ass. Zwee verschidden Racemisekatalysatoren goufen fir dësen Zweck getest, Vanadyl-Sulfate19-25 a Shvo's Ruthenium-Katalysator.26-30

D'Reaktiounen sinn am 70 ° C ausgehandelt ginn, duerch Isopropenylacetat als Acyl-Donor a vun der Ëmlafung, analyséiert duerch GC-FID all Dag während 5 Deeg. Et ass wichteg ze wëssen datt Kuerzekette Acyl Donors net déi bescht Wiel hunn fir d'DKR duerch Vanadium-Katalysatoren vermittelt, wéi scho vun aneren Gruppen gemellt huet.20,22 Trotzdem hu mir beschloss, Isopropenylacetat ze halen, well mir schon wëssen datt d'kinetesch Entschallung Grad ofschränkend Schrëtt vun eisem Prozess an e laang Kette Acyl-Donor, wéi Vinyl-Decanoat, kann nach méi d'Reaktiounszäit erhéijen. 31 D'Resultater fir déi dynamesch kinetesch Auflösung kritt op der Table 3 präsentéiert.

DKR vum 1- (2,6-Dichlor-3-Fluorphenyl) -ethanol (2), deen duerch immobiliséierten CAL-B a verschidden Racetrakkatalysatoren ënner Batch-Konditioune vermittelt ginn.

Entry Racematiséierung Catalyst Conv. (%) eeprod (%) Selektivitéit (%)

  • 1 VOSO4 30 98> 99
  • 2 Shvo 35 92> 99

D'Reaktiounsbedingungen: 1- (2,6-Dichlor-3-Fluoro-phenyl) -ethanol (0,1 M), Isopropenylacetat (0,1 M) als Acyl-Donor, an Isooctan (15 mL) ginn duerch all Mëschung all Reagent an Katalysatoren op enger Stéck gemellt Reaktor. Bestëmmt duerch GC-FID an Enantioselektivitéit baséiert op (S) -1- (2,6-Dichloro-3-Fluorphenyl) ethanol a korrespondéiert Eter Retentionzeeche.


5.Klinesche Prozeduren fir Crizotinib Puderaasraw

Crizotinib Pulver verursaacht Tumore fir d'90% vun den 82 Patienten déi d'ALK-Fusioun Gen hunn, ze schrumpelen oder stabiliséieren. Tumoren hunn op mannst 30% an 57% vu Leit behandelt. Déi meescht hunn Adenokarcinom, a si hunn ni geräipt oder wieren eelste Fëmmerten. Si haten ënner der Behandlung vun engem Duerchschnëtt vu dräi aner Drogen unzefroen, ier Krizotinib-Pulver kritt gëtt an nëmmen 10% géifen erwuessen ginn op déi Standardtherapie reagéieren. Si ginn zweemol deeglech fir eng mediane Dauer vu sechs Méint kritiséiert 250 mg Crizotinib Pulver. Ongeféier 50% vun dëse Patienten hunn zumindest e puer Auswierkungen, wéi d'Erfaassend, d'Erhéigung oder d'Erënnerung. E puer Äntwerten op Crizotinib Puder hunn bis zu 15 Méint gedauert.

E Phase vum 3-Prozess, PROFILE 1007, vergleicht Crizotinib-Puder an der Standard-Second-Line-Chemotherapie (pemetrexéiert oder taxotere) bei der Behandlung vun ALK-positiven NSCLC. Zousätzlech ass eng Phase vum 2-Prozess, PROFILE 1005, Studien kritiséiert ähnlech Kriteren, déi méi wéi eng Linn vun der éischter Chemotherapie kréien.

Crizotinib Puder gëtt och an de klineschen Teststudien vu fortgeschriddenem verteidegten anaplastesche grousse Zell-Lymphom, an Neuroblastom.

Am Februar 2016 ass d'J-ALEX Phase III-Studie ze vergläichen datt Alektinib mat Crizotinib Pulver Alk-positiv metastatesch NSCLC ofgeschloss gouf, well eng interim Analyse bewisen ass datt d'progressiv fräi Survivisioun méi laang mat Alectinib war. Dës Resultater goufen an enger 2017 Analyse bestätegt.

Wéi kann op Table 3 observéiert ginn, féiert de Racemisieprotokoll mat Shvo oder Vanadyl-Sulfat-Katalysator zu moderéierte Ëmännerungen op den gewünschten chiralen Alkohol. Et ass wichteg ze bemierken datt de Shvo's Katalysator ënnert der Reaktiounszoustand net besser gemaach huet wéi VOSO4, esou datt et enantiomeren Iwwerbléck vum Produkt erofgeet an ze weisen datt VOSO4 eng interessant a méi bëlleger Alternative fir weider Verbesserungen sinn. 19-25,32- 34

No deene läschten Etüden iwwer d'Benotze vu VOSO4 fir d'DKR ënner kontinuéierlech Flow-Konditiounen 31 applizéiert d'Reaktiounsbedingungen déi fir den Sec-Phenylethanol bereits an eisem Substrat 1- (2,6-Dichloro-3-Fluorphenyl) etanol optiméiert sinn. Op dës Manéier gouf d'Reaktioun an engem zouene Loopsystem wéinst der héiger Reaktiounszäit fir de kineteschen Aufléisungsschrëtt gemaach. Obwuel mer keng Inkompatibilitéit tëscht CAL B an VOSO4,19-25,32-34 observéiert hunn wéi virdrun vun anere Autoren gemellt gouf, gouf e kontinuierleche Flou agespaart Bett Reaktor entwéckelt, sou datt vier Schichten vum immobiliséierten Enzym an dräi Schichten vu VOSO4 alternéiert entsuergt goufen Glas Kolonn a kierperlech vun enger dënnter Kittislage getrennt. D'Resultater ënner ënnerschiddleche Reaktionszeechen a Flëssraten ginn ënnendrënner ofgebrach (Tabelle 4).

Raw Crizotinib Pulver (877399-52-5) hplc≥98% | AASraw R & D Reagenz

Kontinuier Stroum DKR vum 1- (2,6-Dichloro-3-Fluorphenyl) -ethanol.

E Floss Rate (mL.min? 1) Reaktiounszäit (Deeg) Conv. (%) eeprod (%)

  • 1 1.0 1 28 98
  • 2 3 38 98
  • 3 5 44 98
  • 4 0.5 1 32 98
  • 5 3 47 96
  • 6 5 57 96
  • 7 0.1 1 33 88
  • 8 3 47 84
  • 9 5 47 82

D'Reaktiounsbedingungen: 1- (2,6-Dichlor- 3-Fluorphenyl) -ethanol (2) (0,1 M), Isopropenylacetat (0,1 M) als Acyl-Donor, an Isooctan (15 mL) gepackt Reaktor bei verschiddene Flëssraten. D'Glas Kolonn ass abgestrahlt mat onmobiliséierten N435- a VOSO4.XH2O abegraff sou datt en 10 mL-gepackter Bettreaktor mat 4 Schichten vum Enzym (all Schicht enthalt mat 500 mg vum Katalysator) an 3 Schichten vun VOSO4.XH2O (all Schicht, enthalt 500 mg vum Katalysator) getrennt vu dënnen Kavettschichten. De bedréitent Reaktor war op 80 ° C erhëtzt. Bestëmmt duerch GC-FID an Enantioselektivitéit baséiert op (S) -1- (2,6-Dichloro-3-Fluorphenyl) ethanol a korrespondéiert Eter Retentionzeeche.

D'Resultater vun der Table 4 weisen datt ënner dem kontinuéierleche Flow-Bedingungen d'DKR duerch Novozyme 435 a VOSO4 vermittelt ass méi effizient an der Konversioun an der Reaktiounszäit am Verglach mat der Batchkonfiguratioun, wéi et an der Entrée 6 (Table 4) . Kee weider Verbesserung vun der Reaktiounskonversioun konnt erhéicht ginn, d'Reaktiounszäit erhéijen, déi schéngt eng Begrenzung an dësem spezifesche Fall ze sinn. D'Verstäerkung vun der Verkeeferzäit andeems se kleng Fluehlraten benotzt féiert net zu enger besser Conversatioun a kann e klengen Abbau vu enantiomeren Iwwerstécker vum Produkt beobachtet ginn (Einträgeren 7-9, Table 4). Bei 0.5 mL.min? 1 kéint eng wesentlech Verbesserung vun der Reaktiounskonversioun am Verglach zum Batchprozess erzielt ginn, ass et wichteg ze wëssen datt datt trotz der Reaktioun fir 5 Deeg d'tatsächlech Zäit vum Kontakt tëscht Reagentien a Katalysatoren vill manner wéi et op e geschlossene Loopsystem funktionnéiert. Een anere Virdeel vun der DKR ass déi Tatsaach, datt de restlechen Ausgangsmaterial racemëscher konnt an enger anerer Campagne nees benotzt ginn ouni weiderer Offallung.


6. De Konklusioun vu Crizotinib-Pudderaasraw

Schliissend hu mir verschidden Approchen fir d'Produktioun vun chiralen 1- (2,6-Dichloro-3-Fluorphenyl) ethanol (2) entwéckelt, eng wichteg Zwëschenzäit fir Crizotinib Pulver (1) Synthese. Kinetische Resolutioun ass mat ganz gudden Conversiounen a grousser Selektivitéit doduerch eng dynamesch kinetesch Auflösung fäerdeg, och ënner Batch-Konditiounen, déi schlecht Resultater vun Conversiounen mat gudden enenatiomeren Iwwerstécker vum Produkt erreecht hunn. Méi Verbesserung gouf iwwersetzt déi dynamesch kinetesch Auflösung vun engem Kontinuitéitstroumprotokoll ze kréien, wou d'Ëmstellung mat nach ëmmer gutt Selektivitéit verbessert gouf.


7. wou et ass Buy Crizotinib Pudder?aasraw

AASraw ass eng vun de Legitressourcen fir d'Wiel, wann méi Informatiounen. muss wëssen, kuckt Kontaktéiert eis.


0 Likes
2502 Views

Dir kënnt och gär

Comments sinn zougemaach.