Alzheimer's Drogen (AD Medikament) Kandidaten: J147, CMS121, CAD31
Wat ass Alzheimer an Geroprotector (GNP)
Alzheimer ass déi heefegst Ursaach vun Demenz, ass eng Aart Demenz déi Problemer mat Erënnerung, Denken a Verhalen verursaacht. Symptomer entwéckele sech normalerweis lues a gi méi schlëmm mat der Zäit a gi schlëmm genuch fir deeglech Aufgaben ze stéieren.Alzheimer d'Krankheet Konten fir 60 Prozent op 80 Prozent vun Demenzfälle. An eelste Alter ass dee gréisste Risikofaktor fir vill Krankheeten, zB Alzheimer Krankheet (AD) a Kriibs.
Geroprotectors, et ass eng senotherapeutesch, déi d'Ursaach vun der Ursaach vun Alterung a Alter Krankheeten beaflosst an domat d'Verlängerung vun der Dier verlängert. De New Salk Forschungsinstitut huet elo eng onverständlech Ënnerklass vun dësen Verbindungen identifizéiert, sougenannte Geroneuroprotectors (GNP), déi AD-Drogenkandidaten sinn an de Agingprozess vun de Mais ze luesen.
Ursaach vun der Alzheimer Krankheet
Fuerscher gleewen datt et net eng eenzeg Ursaach vun der Alzheimer Krankheet ass. Wéi kritt Dir Alzheimer Krankheet? D'Krankheet entwéckelt sech méiglecherweis aus méi Faktoren, wéi Genetik, Lifestyle an Ëmfeld. Wëssenschaftler hunn Faktoren identifizéiert déi de Risiko vun Alzheimer erhéijen. Wärend e puer Risikofaktoren - Alter, Famillgeschicht an Ierfschaft - net kënne geännert ginn, entstinn nei Beweiser datt et aner Faktoren kënne sinn déi mir kënnen beaflossen.
-Age
De gréisste bekannte Risikofaktor fir Alzheimer ass d'Erhéijung vum Alter, awer den Alzheimer ass keen normalen Deel vum Alterung. Wärend den Alter de Risiko erhéicht, ass et net eng direkt Ursaach vun Alzheimer.
Déi meescht Leit mat der Krankheet si 65 Joer a méi al. Nom Alter vu 65 verduebelt sech de Risiko vun Alzheimer all fënnef Joer. Nom Alter vu 85 erreecht de Risiko bal een Drëttel.
-Family Geschicht
En anere staark Risiko Faktor ass d'Famillesch Geschicht. Déi, déi en Elterendeel hunn, Brudder oder Schwëster mat Alzheimer si méi wahrscheinlech fir d'Krankheet ze entwéckelen. De Risiko erhigt wann méi wéi ee Familljemember d'Krankheet huet.
-Genetik (Veruerteelung)
Wëssenschaftler wëssen, datt Genen an Alzheimer involvéiert sinn. Zwee Kategorien vun Genen beaflossen, ob eng Persoun eng Krankheet entwéckelt: Risikofensmëttel an deterministesch Genen.
-Head Verletzung
Et gëtt eng Verbindung tëscht Kappverletzung an zukünftege Risiko vun Demenz. Schützt Äert Gehir andeems Dir de Sécherheetsgürtel schleeft, Ären Helm unhuet beim Sport matmaachen an Äert Heem "faalebestätegt".
-Heart-Kappverbindung
Verschidden vun de stärkste Beweise verknäppt hir Gehir vun der Gesondheet an d'Gesondheetssuerg. Dës Verbindung ass Sënn, well d'Gehir wierklech duerch ee vun de räichsten Netze vu Bluttgefässer ernimmt gëtt an d'Häerz ass responsabel fir d'Blutt duerch dës Bluttfäegkeeten am Gehir ze pumpen.
Alzheimer's Drogen (AD Medikament) Kandidaten: J147, CMS121, CAD31
Haut ass Alzheimer an der Spëtzt vun der biomedizinescher Fuerschung. Fuerscher schaffe fir esou vill Aspekter vun der Alzheimer Krankheet an aner Demenz wéi méiglech z'entdecken. E puer vun de bemierkenswäertste Fortschrëtter huet Liicht geworf wéi den Alzheimer d'Gehir beaflosst. D'Hoffnung ass dëst besser Verständnis féiert zu neien Behandlungen. Vill potenziell Approche ginn de Moment weltwäit ënnersicht.
Gewiichtsverletzung Drogen 2,4-Dinitrophenol (DNP) profitéiert am Kierperbau
Salk's Cellular Neurobiology Laboratory huet mat zwee Chemikalien ugefaang an Planzen, déi medizinescht Eegeschafte bewisen hunn: Fisetin, engem Naturprodukt deen aus Fruucht a Geméis ass, a Curcumin, aus dem Curry Gewiermer. Vun dësen huet d'Équipe dräi synthetiséiert AD Medikamenter Kandidaten baséiert op hir Fähegkeet fir Neuron'en aus verschiddene Toxizitéite ze schützen, déi am Alter vum Gehir. D'Labore weisen datt dës dräi synthetesch Kandidaten (bekannt als CMS121, CAD31 a J147), wéi och Fisetin a Curcumin, reduzéiert d'Molekülmarker vum Alterungsprozess, wéi och d'Demenz, a vergréissert d'Medianer Liewensdauer vu Mais oder Fléi.
Wichteg ass, datt d'Grupp de Beweis huet datt d'molekulare Weeër déi dës AD Medikamenter kandidéiert hunn, déi selwescht wéi zwee aner gutt erfuerste synthetesch Verbindungen, déi bekannt sinn d'Liewensdauer vu ville Déieren. Aus deem Grond, an baséiert op d'Resultater vun hire fréiere Studien, seet d'Team de Fiktin, d'Curcumin an déi dräi AD-Drogenkandidaten all d'Definitioun vu Geroneuroprotectors.
Aner Studien am Labours bestëmmen, ob dës Verbindungen Auswierkungen op Orgelen ausserhalb vum Gehir. Hunn. "Wann dës Medikamenter Virdeeler fir aner Kierpersystemer hunn, wéi d'Nierfunktion oder d'Gesiicht vun der Muskele gesetzlech sinn, kënnen se op aner Weeër agesat ginn fir d'Krankheete vun der Alterung ze behandelen oder ze verhënneren", seet Schubert.
- Alzheimer Medikament (AD Medikament) Kandidaten: J147
Curcumin, den Haaptzutat vun der indescher Curry Gewürzmer, ass eng multitären Compound, déi d'Entzündung, d'ROS-Produktion, d'Amyloidtoxizitéit an d'Excitotoxizitéit reduzéiert an ass ganz effektiv an den Nagetermodelen vun der AD. Allerdings ass Curcumin eng ganz geréng neurotrophesch Aktivitéit, schlechte Bioverfügbarkeet an aarm Hirnbléien. Fir d'Neurotrophieaktivitéit an d'metabolesche Stabilitéit vum Curcumin ze verbesseren, hunn eis SAR getrennte Iterativchemie benotzt fir d'pharmakologesch Proportiounen ze verbesseren an zugläich zugläich vu sengen potenziellen Aktivitéiten. Am Ufank war de héich labiart diketo-System vum Curcumin zu engem Pyrazol geännert ginn fir CNB-001 ze maachen, mat enger verbesserter Stabilitéit an neuroprotesch Aktivitéit iwwer Kuren. Déi systemesch Exploratioun vu Gruppen op dräi Phenylringe vun CNB-001 huet bewisen, datt d'Hydroxylgruppen net fir Aktivitéiten an den sieben Ausschreiwungsassays noutwendeg sinn. D'Zousatz vun zwou Methylgruppen zu dem Pyrazol-attachede Phenylring huet zu CNB-023 mat enger verbesserter Potenz iwwer CNB-001. Mä den CNB-023 ass héich lipophil (cLogP = 7.66), a verbonne mat héich Lipophilitéit hunn verschidde Passwierker. Fir d'Lipophilizitéit ze reduzéieren an d'minimale strukturell Ufuerderunge fir Aktivitéit ze identifizéieren, gouf eng vun den zwou Cinnamylgruppen ofgeschaaft an eng weider Optimiséierung huet zu engem extrem potentem klengen Molekül gefeiert J147. J147 ass 5-10 mol méi potenziell an all de Screeningstudien als CNB-001, während Curcumin eng kleng oder guer keng Aktivitéit an all Assay huet. J147 ass net nëmmen héich potenziell awer och e gutt physikochemie (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) gouf extensiv an normalen Alter an Auteur gemaach, wou et aussergewéinlech grouss therapeutesch Effizienz ass.
Iergendeen Uleies dat J147 mécht kann zu aromatesche Aminen / Hydrazinen ofgebaut ginn déi potenziell kriibserregend sinn. Fir dës Méiglechkeet z'ënnersichen, gouf d'metabolesch Stabilitéit vu J147 a Mikrosomes, a Mausplasma a in vivo studéiert. Et gouf gewisen, datt J147 (1146963-51-0) ass net mat aromatesche Amine oder Hydrazinen degradéiert ginn, datt de Geriichtsausféiere extrem héich ass an datt et modifizéiert gëtt op zwou oder dräi oxidative Metaboliten an der Mënschheet, der Maus, der Ratte, vum Affekot an der Hämpfermikrosomen. Fir d'Sécherheet vun dëse Metaboliten ze iwwerpréiwen, hu mir all dräi menschlech Leber mikrosomal Metabolite synthetiséiert an si fir biologesch Aktivitéit an den Neuroprotectieassays befaasst. Keen vun dëse Metaboliten sinn toxesch, a vill vun de Metaboliten hunn biologesch Aktivitéiten wéi déi vun der J147.
- Alzheimer Medikament (AD Medikament) Kandidaten: CMS121
CMS121 ass d'Derivat vun fisetin. Während de leschte Joeren hu mir gewisen datt de Flavonoid Fisetin en oral aktive, neuroprotektiven a kognitiv verbesserte Molekül a verschiddenen Déiermodeller vu CNS Stéierungen ass. Fisetin huet direkt antioxidant Aktivitéit a kann d'intrazellulär Niveauen vun GSH ënner Stress behalen. Zousätzlech huet d'Fisetin neurotrophesch an anti-inflammatoresch Aktivitéit. Dës breet Palette vun Aktiounen hindeit datt Fisetin d'Fäegkeet huet de Verloscht vun der neurologescher Funktioun verbonne mat ville Stéierungen ze reduzéieren. Wéi och ëmmer, seng relativ héich EC50 an Zell baséiert Assays (2-5 μM), geréng Lipophilizitéit (cLogP 1.24), héich tPSA (107), a schlecht Bioverfügbarkeet hunn limitéiert Fisetin fir weider Entwécklung als Drogekandidat.
D'Erausfuerderung war d'Potenz vum Fisetin a méi neuroprotektive Weeër ze verbesseren a gläichzäiteg seng physikochemesch Eegeschafte verännere fir méi konsequent ze sinn mat deene vun erfollegräichen ZNS Medikamenter (Molekulargewiicht ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Zwee verschidde Approche goufen benotzt fir Fisetin ze verbesseren. An der éischter goufen déi verschidde Hydroxylgruppen systematesch modifizéiert fir méiglech Sulfat / Glukuronidat Metaboliten z'eliminéieren. An der zweeter Approche gouf de Flavone Gerüst zu Quinoline geännert, wärend zur selwechter Zäit wichteg strukturell Elementer vum Fisetin behalen. Mat der Benotzung vun eiser multitargeter Drogen Entdeckungs Approche hu mir eng Rei Derivate mat staark verstäerkter Aktivitéiten an der neuroprotektiver Oxytose generéiert an an vitro Ischämie Assays. Dräi zousätzlech Aktivitéite vu Fisetin goufen an den Derivate behalen, dorënner den Ënnerhalt vu GSH, Hemmung vu bakterieller Lipopolysaccharid (LPS) induzéierter Mikroglial Aktivatioun, an PC12 Zell Differenzéierung, e Mooss vun neurotrophescher Aktivitéit. Flavon-Derivat CMS-140 a Quinolone-Derivat CMS-121 si 600 respektiv 400 Mol méi staark wéi Fisetin an der Ischämie-Assay (Figure
- Alzheimer Medikament (AD Medikament) Kandidaten: CAD31
All déi verschidde physiologesch Effekter vum CAD31 waren favorabel am Kontext vun der Verhënnerung vun de gëftegsten Evenementer an altersbedéngter neurodegenerativ Krankheeten.
CAD31 ass en Alzheimer Krankheet (AD) Medikament Kandidat deen ausgewielt gouf op Basis vu senger Fäegkeet fir d'Replikatioun vu mënschlechen embryonale Stammzell-ofgeleet neurale Virgängerzellen wéi och an APPswe / PS1ΔE9 AD Mais ze stimuléieren. Fir den CAD-31 a Richtung Klinik ze beweegen, goufen Experimenter gemaach fir seng neuroprotektiv a pharmakologesch Eegeschafte festzeleeën, souwéi hir therapeutesch Effizienz an engem strenge Mausmodell vun der AD ze analyséieren.
CAD31 huet potent Neuroprotective Eegeschaften an sechs verschidde Nerve-Zellassays, déi mimesch Toxizitéit am alen Gehirn beobachtet ginn. Pharmakologesch a virgelaafte toxikologesch Studien weisen datt CAD31 Gehaltsstécker a wahrscheinlech sécher ass. Wann d'Fuedere vun den alen, symptomateschen APPswe / PS1ΔE9 AD Mäusen aus dem 10 Méint vum Alter fir 3 zousätzlech Méint an engem therapeutesche Modell vun der Krankheet geesselt ginn, koum et zu enger Reduktioun vum Defizit an de Gedächtnisdefizit an der Gehirnentzündung, wéi och eng Erhéijung vum Ausdrock vun synaptesche Proteinen. Klengmolekülstabile Daten aus dem Gehirh a Plasma hunn bewisen, datt de grousse Effekt vum CAD-31 op d'Fettzellstoffwechsel an d'Entzündung läit. Pathway Analyse vun der Genexpressioun Daten weisen datt de CAD-31 grouss Effekter op der Synapsebildung an der AD energieare metabolesche Wee huet.
Konklusioun
D'Research Group beschäftegt elo déi zwee GNP an de klineschen Studien. D'Fisinet Derivat, CMS121, ass am Moment an den Déiere-Toxicologie-Studien, déi fir d'FDA-Genehmegung erfuerderlech sinn fir klinesch Studien ze starten. D 'Kuryuminumm Derivat, J147, ass ënner FDA iwwerpréift fir de Versécherung fir klinesch Verspriechunge fir AD fréi nächst Joer ze starten. D'Grupp plangt biochemesche Markéierer fir d'Erweiderung an de klineschen Teststudien ze integréieren, fir potentielle Geroprotective Effekter z'entwéckelen. D'Enquêteuren soen datt d'Entdeckung vun dësen AD Medikamenter Kandidaten validéiert de Medikament Entdeckungsmodell déi se als plausibel Method fir weider Identitéit ze entwéckelen GNP - Verbindungen déi hëlleft eng gesond Alteralter. Dëst kéint d'Pipeline fir Drogen stark beschleunegen fir d'Krankheete vun der Alterung ze behandelen fir déi et momentan net heileg sinn.